Određeni oblici leukemije često pogađaju život i pogađaju puno više djece nego odraslih.
Leukemija, koja narušava normalan rast stanica u krvi i koštanoj srži, predstavlja gotovo jednu trećinu svih slučajeva karcinoma u djetinjstvu, prema Američkom udruženju za rak (ACS). Bolest se očituje u različitim oblicima, a podtipovi koji uglavnom utječu na djecu obično napreduju brzo i zahtijevaju trenutno, agresivno liječenje. Iako postoje sličnosti između leukemije u djetinjstvu i odraslih, dokazi sugeriraju da karcinomi nemaju iste genetske korijene.
"Ono što je poznato već neko vrijeme jest da postoje jasne genetske razlike između raka u djetinjstvu i raka odraslih", rekao je dr. Thomas Mercher, direktor hematološko-onkoloških istraživanja za Francuski nacionalni institut za zdravstvena i medicinska istraživanja i Gustave Roussy istraživački institut u Villejuifu, Francuska. Studije sugeriraju da se specifične genetske pretpostavke koje se vide u stanicama leukemije u djetinjstvu mogu pojaviti vrlo rano u životu, ili čak u maternici, ali kako se to događa korak po korak "općenito je vrlo nejasno", rekao je Mercher.
Sada, nova istraživanja nagovještavaju da bi leukemija u djetinjstvu mogla oteti samo mlade stanice u razvoju - poput onih koje se nalaze kod fetusa i djece - a ne zrele stanice odraslih odraslih osoba.
Kako bi istražili zašto određene leukemije mogu plijeniti nezrelim stanicama, Mercher i njegovi kolege prikupili su genetske uzorke od mladih pacijenata s posebno agresivnim oblikom akutne mijeloidne leukemije (AML) i bolest reproducirali na mišjim modelima. Studija tima, objavljena 29. listopada u časopisu Cancer Discovery, nagovješćuje zašto se rak pojavljuje u ranom životu, često prije nego što oboljelo dijete napuni 2 godine.
"Genetske promjene koje smo ovdje proučavali nalaze se samo u dječjoj leukemiji", dodao je Mercher.
Općenito, AML je učestaliji kod odraslih nego djece; bolest čini manje od 25% svih slučajeva leukemije u djetinjstvu, prema američkom udruzi protiv raka. Međutim, rijetka podvrsta nazvana "akutna mijeloblastična leukemija tipa 7" (AML-M7) pretežno se pojavljuje u dojenčadi mlađe od 2 godine. Djeca s drugim oblicima AML bolest razvijaju kasnije u životu, oko 6 godine, i pokazuju bolje stope preživljavanja nego pojedinci s agresivnijom podtipom, istakli su autori u izjavi.
Može li dječja dob u vrijeme početka bolesti ponuditi naznake zašto ovi karcinomi imaju tako različite ishode? Da bi to otkrili, istraživači su pogledali dječje gene.
Mutacije u stilu Frankensteina
Još 2012. godine tim je prikupio ćelije leukemije i djece i odraslih koji su imali AML-M7, otkrivši ključnu razliku između genetskog materijala u djece u odnosu na odrasle. Mnoge dječje stanice sadržavale su gene koji su se spojili, u stilu Frankensteina, da bi tvorili nove, hibridne gene. Pojedinačno, geni igraju važnu ulogu u razvoju krvnih stanica, ali nakon što se spoje, ti geni mogu usmjeriti stanice da grade neobične proteine i na kraju se transformiraju u stanice raka. Nijedan od tih "fuzijskih gena" se nije pojavio u jednoj jedinoj staničnoj leukemijskoj ćeliji, što je nagovještavalo da tim može biti u nečemu.
Nakon što su istraživači objavili ovo početno otkriće, oni i drugi znanstvenici otkrili su mnoštvo dokaza o fuzijskim genima u leukemiji AML-M7. Ali nitko nije točno znao što čine ti hibridni geni ili zašto se pojavljuju samo u djece.
Dakle, Mercher i njegovi kolege nastavili su istraživati, usredotočujući svoje istraživanje na fuzijski gen poznat kao ETO2-GLIS2. Mutiranje zajedno dva normalno odvojena gena, ETO2 i GLIS2, mutacija se pojavljuje kod oko 30% djece s AML-M7 i čini se da je povezana sa lošim reakcijama na liječenje raka i niskom postotkom preživljavanja, napisali su istraživači. Kako bi naučili kako ova mutacija pokreće rak, tim je promatrao kako fuzijski gen je preuzeo kontrolu nad hematopoetskim matičnim stanicama, stanicama koje normalno stvaraju zdrave krvne stanice, ali mogu ih oteti leukemija.
Znanstvenici su razvili model miša u kojem su mogli uključiti ili isključiti mutaciju ETO2-GLIS2 u određenom tkivu unutar miša. Pokušali su eksperimentirati i na mišićima fetusa i u odrasloj dobi kako bi vidjeli hoće li fuzijski gen drugačije utjecati na stanice, ovisno o stadiju razvoja stanice.
Ispada da se upravo to dogodilo. Kad je tim aktivirao ETO2-GLIS2 u matičnim stanicama fetusa, činilo se da rezultirajući proteini mijenjaju stanične putove koji stanice normalno pretvaraju u zdrave krvne stanice. U osnovi, fuzijski gen prebacio je "molekularnu sklopku" koja je matičnim stanicama brzo transformirala u agresivnu leukemiju. Blokirajući aktiviranje ETO2-GLIS2 kod istih fetalnih miševa, prebacio je prekidač natrag, suzbio rast raka i omogućio matičnim stanicama da se još jednom pretvore u normalnu krv.
Za usporedbu, matične stanice odraslih činile su se "puno manje sklonima nastanku leukemije" kada se aktivirao ETO2-GLIS2, rekao je Mercher. U stvari, čini se da fuzijski gen nije bio ključni pokretač napredovanja leukemije kod odraslih miševa.
"Stadij u razvoju stanica u kojima dolazi do mutacije određuje agresivnost i vrstu leukemije koju dobijete", rekao je Mercher.
Rezultati "pokazuju da bi sve više ljudi trebalo obratiti pažnju na okolišnu koštanu srž fetusa", gdje se mogu pronaći matične stanice hematopoeze, rekao je dr. Mignon Loh, pedijatrijski hematolog-onkolog sa Sveučilišta u Kaliforniji, San Francisco, koji nije uključeni u studiju. Neposredno okruženje, odnosno niša u kojoj se razvija matična stanica fetusa izgleda vrlo drugačije od okoliša koji okružuje stanicu odraslih, rekla je.
"Kad ste dijete i inkubirate već 9 mjeseci, ta je niša prilično čista", rekao je Loh. Važne razlike između leukemije u djetinjstvu i odraslih mogu se nalaziti u načinu funkcioniranja koštane srži kod ljudi različite dobi i kako rak zapovijeda tim tkivom za svoje potrebe, rekla je.
Istraživanje ETO2-GLIS2 također može rasvijetliti kako se drugi oblici dječje leukemije oslanjaju na fuzijske gene, pod uvjetom da nalazi tim miševa vrijede kod ljudi, rekao je Loh. Šire gledano, daljnja istraživanja prirode matičnih stanica fetusa općenito mogu otkriti druge načine pomoću kojih leukemija iskorištava stanice u razvoju, rekla je.
"Možda postoji nešto permisivno u vezi sa matičnom stanicom sličnom fetusu" što mu omogućava da se transformira u zloćudni karcinom, rekao je Loh. Ako bi buduća istraživanja mogla odrediti kako specifične mutacije kod djece uzrokuju leukemiju, lijekovi bi se mogli razviti kako bi zaustavili ili zaustavili bolest, dodao je Mercher.
"To bi bilo kao sveti gral", rekao je Loh.
