Mnoge stanice raka mogu se podijeliti u nedogled klikom na "prekidač besmrtnosti", trik koji većina ostalih vrsta stanica ne može provesti. Sada su istraživači otkrili način na koji kratki spoj prekidaju, što može usporiti ili zaustaviti širenje više od 50 vrsta raka, uključujući vrstu raka mozga od kojeg je umro senator John McCain prošlog mjeseca.
U novoj studiji, istraživači su pregledali stanice karcinoma glioblastoma koje su uklonjene od pacijenata s rakom, otkrivši da je maleni segment zajedničkog proteina zvanog GABP ključan u omogućavanju stanica karcinoma da aktiviraju takozvanu prekidač besmrtnosti. Kada su istraživači uklonili taj segment proteina, stanice raka - i u laboratorijskim jelima i kada su transplantirane u miševe - zaustavile su se njihovo glasno množenje i ponašale se poput pukih smrtnih stanica.
Istraživači, predvođeni Josephom Costellom, profesorom neurohirurgije i stručnjakom za neuro-onkologiju sa Sveučilišta u Kaliforniji, San Francisco, rekli su da se nadaju da će razviti lijek koji može inhibirati upravo taj maleni segment GABP-a, lišavajući stanice raka ključevima do sklopke izbjegavajući nanijeti štetu drugim stanicama. (Costello je u studiji otkrio da su on i koautor osnivači tvrtke Telo Therapeutics, koja je partner s farmaceutskom tvrtkom GlaxoSmithKline u potrazi za malim molekulama koje imaju potencijal kao lijekovi.)
Otkrića su objavljena danas (10. rujna) u časopisu Cancer Cell.
Neprovjerena podjela
Potpis stanica raka je njihova sposobnost da se neprovjereno dijele. Gotovo sve ostale stanice mogu se podijeliti samo postavljeni broj puta prije nego što umru. Glavne iznimke su matične stanice koje se mogu podijeliti tijekom cijelog životnog vijeka da nadoknadi sve ostale stanice koje umiru, poput krvi i stanica kože.
Stanični životni vijek postavljen je strukturama zvanim telomerima koji pokrivaju krajeve kromosoma koji služe poput nabora na cipelama. Svakom diobom stanica telomeri postaju malo kraći, sve dok na kraju ne postanu prekratki da bi zaštitili integritet kromosoma. Tada prestaje dioba stanica.
Matične stanice izbjegavaju ovu smrtnost pomoću telomeraze, enzima koji obnavlja telomer. Na neizravni način, mnoge stanice raka čine isto, iskorištavajući mutacije u genu zvanom TERT, što je skraćenje za povratnu transmeptazu telomeraze. Stanice raka koje mogu uključiti ovaj gen mogu se poput matičnih stanica podijeliti u nedogled.
Znanstvenici godinama razumiju uporabu prekidača za besmrtnost protiv raka. Prethodno istraživanje je otkrilo da više od 90 posto tumora ima mutacije koje omogućuju rastima da uključe TERT ekspresiju i proizvedu telomerazu. No, lijekovi protiv raka koji jednostavno blokiraju telomerazu pokazali su se previše toksični za pacijente, jer lijekovi guše matične stanice, ograničavajući pacijentovu sposobnost stvaranja novih krvnih stanica i ostalih vitalnih stanica.
Usredotočujući se na glioblastom, najagresivniji oblik raka mozga, Costellova skupina otkrila je način ograničavanja pristupa prekidaču besmrtnosti samo za stanice raka, štedeći matične stanice. Naime, istraživači su otkrili da stanice raka koriste dio GABP proteina, zvan GABPbeta1L, da aktiviraju prekidač.
GABP protein koristi se u mnogim vrstama stanica za mnoštvo zadataka, tako da bi inhibiranje tog proteina u cijelosti imalo štetne učinke na cijelo tijelo. Istraživači su umjesto toga eksperimentirali s uklanjanjem samo elementa GABPbeta1L, koristeći to sredstvo CRISPR za uređivanje gena.
I uspjelo je. GABP protein kojem nedostaje beta1L imao je štetan učinak na stanice raka, ali nije utjecao na ostale stanice, pokazali su eksperimenti istraživača u laboratorijskim jelima i na miševima.
"Ovi nalazi sugeriraju da je beta1L podjedinica obećavajuća nova meta lijeka za agresivni glioblastom i potencijalno mnoge druge karcinome s mutacijama promotora TERT", rekao je Costello u izjavi za novinare.
Cilja glioblastoma?
McCain i sin bivšeg potpredsjednika Joea Bidena Beau Bidena umrli su od glioblastoma. Iako nije javno poznato je li njihov oblik glioblastoma imao mutacije promotora TERT-a, Costello je za Live Science rekao da je to vjerovatno, s obzirom na to da procijenjeno 83 posto glioblastoma ima takve mutacije.
Dr. John Laterra, suvoditelj Programa za borbu protiv mozga u Sveobuhvatnom centru za rak Johns Hopkins Sidney Kimmel u Baltimoru, koji nije bio dio ovog istraživanja, rekao je da ovi nalazi "imaju veliki potencijalni značaj s obzirom na poznatu ulogu TERT-a u vožnji besmrtnost stanica karcinoma i malignost glioma.
"Otkrića daju uvjerljiv argument za budući rad usmjeren na identificiranje koje inhibira GABPbeta1L ili druge regulatore" GAPB-ove sposobnosti aktiviranja prekidača besmrtnosti, izjavio je Laterra za Live Science.
Dodao je da će biti važno ponoviti ovaj eksperiment na drugim tumorima, po mogućnosti onima dobivenim izravno iz bolesničkih uzoraka. Također, iako su stanice karcinoma već deficitarne GABPbeta1L rasle manje agresivno nakon transplantacije u miševe, potrebno je više rada na miševima, rekao je Laterra. Istraživači trebaju osmisliti eksperiment kako bi utvrdili može li se rak koji se već razvio kod miševa zaustaviti blokiranjem ili uklanjanjem GABPbeta1L, rekao je.
Costello je rekao da će njegova grupa i drugi suradnici paralelno slijediti dva pristupa: stvaranje lijeka s malim molekulama koji cilja GABPbeta1L i razvoj terapije temeljene na CRISPR-u koja može mijenjati ljudske gene kako ne bi proizveli GABPbeta1L. CRISPR pristup je učinjen za stanice raka ljudskog mozga transplantirane u miševe u ovom eksperimentu. Istraživači surađuju s GSK-om na bivšem projektu. Oba su pristupa, međutim, vrlo eksperimentalna i trebat će im nekoliko godina da se razviju, rekao je Costello za Live Science.
